Feedback

Hashimoto’s Encephalopathy

Informasi dokumen
HASHIMOTO’S ENCEPHALOPATHY FASIHAH IRFANI FITRI NIP : 198307212008012007 DEPARTEMEN NEUROLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN USU/ RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN 2010 Universitas Sumatera Utara BAB I PENDAHULUAN Ensefalopati yang berkaitan dengan penyakit tiroid autoimun, yang kini dikenal dengan Hashimoto’s encephalopathy (HE) merupakan kondisi yang relatif jarang dijumpai. Kondisi ini terdiri dari ensefalopati yang menunjukkan respon terhadap steroid, bersifat relaps-remisi yang dicirikan dengan berbagai gejala neurologis dan neuropsikiatris, abnormalitas elektroensefalografi (EEG) difus dan peningkatan titer antibodi antitiroid pada serum dan/atau cairan serebrospinal (CSS). 1 Istilah “Hashimoto’s encephalopathy” pertama kali diperkenalkan oleh Lord Brain pada tahun 1966 yang mendeskripsikan seorang pasien dengan berbagai manifestasi neurologis pada keadaan kadar tiroid yang berfluktuasi. Sejak itu, istilah ini digunakan pada berbagai pasien yang memiliki peningkatan titer antibodi antitiroid dengan gambaran klinis, temuan neuroimejing, level hormon tiroid dan temuan CSS yang bervariasi. Istilah lain yang sering digunakan adalah Hashimoto’s encephalitis, steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis (SREAT) dan nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephaltis(NAIM). 2 Sebagian besar kasus dijumpai pada penderita Hashimoto’s thyroiditis (HT), atau yang lebih jarang, pada penderita penyakit tiroid autoimun lainnya, terutama Graves’ disease (GD). Walaupun begitu, gambaran klinis dan manajemen dari ensefalopati yang berkaitan dengan penyakit tiroid autoimun (encephalopathy associated with autoimmune thyroid disease/EEATD) tidak berbeda antara pasien dengan HT atau GD. Berdasarkan alasan ini, ditambah dengan fakta bahwa tidak ada bukti hubungan langsung antara penyakit tiroid dengan proses neurologis yang terjadi, istilah EEATD tampaknya lebih sesuai dibanding dengan istilah HE.1,3-8 Patogenesis dari ensefalopati ini masih tidak diketahui dan masih dalam perdebatan, karena presentasi klinis yang sangat bervariasi, yang mungkin berkaitan dengan mekanisme patofisiologi dan etiologi yang berbeda. Beberapa Universitas Sumatera Utara mekanisme yang diduga terlibat pada EAATD adalah vaskulitis serebri, hipoperfusi serebral global, autoimunitas spesifik jaringan serebral, dan defisit neuronal yang berkaitan dengan thyrothropin-releasing hormone (TRH).1 Manifestasi klinis mencakup perubahan kesadaran, tanda neurologis fokal atau difus, nyeri kepala dan perubahan fungsi kognitif.1 Para ahli menganggap HE terdiri dari dua subtipe. Subtipe yang pertama adalah tipe vaskulitis (relapsing/remitting) menyerupai serangan stroke bersamaan dengan gangguan kesadaran dan yang kedua bersifat difus progresif dan merupakan bentuk ensefalopati yang lebih sering dijumpai, yang muncul sebagai confusion, psikosis, somnolens dan koma.3,4 Diagnosis HE ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda neurologis (seizure, mioklonus, ataksia, gangguan kognitif, defisit neurologis fokal) titer antibodi antitiroid yang tinggi, dan tes fungsi tiroid yang abnormal, perubahan EEG yang nonspesifik , perubahan substansia alba yang nonspesifik dan peningkatan protein pada CSS). Penatalaksanaan HE terdiri dari agen imunomodulator (terutama steroid) dan/atau thyroid-acting agents (terutama levothyroxine), begitu pula obat anti epilepsi untuk seizure dan status epileptikus. 3-5 Gejala-gejala EAATD menunjukkan respon yang cepat terhadap terapi medis dan prognosis biasanya baik. Walupun begitu, menetapnya defisit neurologis dan kematian juga dapat terjadi. 1 Universitas Sumatera Utara BAB II PEMBAHASAN II.1. DEFINISI Hashimoto’s encephalopathy (HE) adalah suatu bentuk komplikasi dari penyakit tiroid autoimun yang dicirikan dengan berbagai gejala neurologis dan neuropsikiatris yang berhubungan dengan abnormalitas EEG difus, titer antibodi antitiroid yang tinggi pada serum dan/atau CSS, dan menunjukkan respon yang baik dengan pemberian kortikosteroid. 1 II.2. EPIDEMIOLOGI Hashimoto’s encephalopathy adalah penyakit yang jarang dengan dugaan prevalensi 2.1/100.000.4 Sebagian besar kasus HE dijumpai pada pasien dewasa, namun insiden pada anak-anak juga telah dilaporkan.3,9 Suatu tinjauan literatur melaporkan usia rata-rata saat onset adalah 44 tahun, sekitar seperlima merupakan kasus di bawah 18 tahun, dengan rasio wanita : pria sebesar 4:1.4 Studi lain melaporkan usia rata-rata saat onset adalah 47 tahun dengan rentang 14 hingga 78 tahun. Lebih kurang 85% dari pasien tersebut adalah wanita.10 Pada suatu studi yang dibuat oleh Oide dkk pada 150.000 pasien dengan berbagai gejala neurologis, dijumpai kadar antibodi antitiroid yang tinggi pada 12 pasien dan HE didokumentasikan pada 9 orang dari pasien-pasien ini. Tidak dijumpai hubungan antara kadar antibodi antitiroid dengan gambaran klinis HE. 3 II.3. PATOGENESIS Patogenesis HE masih dalam perdebatan dan belum sepenuhnya dipahami, karena masih berdasarkan pada pengamatan dan kesimpulan yang spekulatif dan bukannya bukti histologis ataupun eksperimental. Hipotesis yang ada mencakup vaskulitis autoimun, reaksi autoimun terhadap common brain-thyroid antigens, proses demielinasi dengan encephalomyelitis yang menyebar, hipoperfusi serebral Universitas Sumatera Utara global, disfungsi neuronal akibat edema serebri, efek toksik langsung dari pengeluaran thyrothropine releasing hormone yang berlebihan. 1 II.3.1. Reaksi Autoimun terhadap Antigen pada Kelenjar Tiroid dan Susunan Saraf Pusat (SSP) Hipotesis reaktivitas-silang dari epitop kelenjar tiroid dan SSP sebagai faktor potensial untuk patogenitas antibodi antitiroid belum sepenuhnya didukung secara objektif. Belum ada laporan tentang protein dalam SSP yang secara struktur menyerupai protein tiroglobulin dan tiroperoksidase. Bukti untuk mendukung antigen yang sama pada tiroid dan jaringan otak masih minim; walaupun begitu, suatu studi terkini menunjukkan bahwa antibodi anti-TPO berikatan secara spesifik dengan astrosit serebellar pada pasien HE namun tidak pada pasien HT, suatu observasi yang dapat mendukung pandangan bahwa efek antibodi menyebabkan disfungsi neuronal. Menariknya, studi epidemiologis menunjukkan bahwa antibodi antitiroid ditemukan pada 10-20% populasi sehat dan meningkat dengan pertambahan usia, terutama pada wanita. Antibodi antitiroid juga telah dihubungkan dengan miopati, chronic fatigue syndrome, neuropati perifer, gangguan mood dan ansietas, gangguan kepribadian, depresi, Alzheimer’s disease, Wegener’s granulomatosis, juvenile idiopathic arthritis dan pada 34-41% pasien fibromyalgia. Karena antibodi antitiroid telah dihubungkan dengan sejumlah besar kelainan dan dijumpai juga pada populasi sehat, maka tampaknya tidak ada antigen khusus dalam otak yang spesifik untuk penyakit ini.2,3 Terdapat beberapa alasan yang mendukung dasar autoimun dalam patogenesis penyakit ini (perjalanan penyakit yang berfluktuasi, hubungannya dengan penyakit autoimun lain). Studi dari Mahmud dkk (2003) tidak menemukan hubungan kausatif antara autoimunitas tiroid dengan ensefalopati. Sedangkan studi dari Ferraci dkk (2004) dan Katoh dkk (2007) menemukan antibodi tiroid pada CSS pasien HE dan, menariknya, dijumpai penurunan kadarnya seiring dengan perbaikan klinis pasien. Antigen autoimun baru yang ditemukan pada otak pasien HE—NH2 terminal alpha enolase (NAE)—ditemukan oleh Ochi dkk Universitas Sumatera Utara (2002) yang menemukan kadar tinggi antibodi terhadap antigen ini pada pasien dengan HT, sedangkan antibodi yang serupa tidak dijumpai pada pasien dengan penyakit neurologis lainnya. 3,7 II.3.2. Vaskulitis Autoimun Patogenesis yang berdasarkan pada vaskulitis serebral didukung oleh beberapa bukti. Infiltrasi dari pembuluh darah kecil serebral telah ditemukan pada pasien HE. Single-photon emission computed tomography (SPECT) menunjukkan hipoperfusi serebral pada beberapa kasus, yang cocok dengan yang dijumpai pada vaskulitis serebral difus. Kedua pola vaskulitis serebral baik yang fokal maupun difus tampaknya dijumpai pada EAATD, sehingga menyebabkan presentasi klinis yang berbeda. Keterlibatan fokal dari otak dapat menyebabkan manifestasi klinis yang menyerupai serangan stroke, namun dapat juga dijumpai sindroma serebelar sub akut, ganglionopati sensorik atau keterlibatan selektif dari nucleus accumbens. Sebaliknya, hipoperfusi serebral difus dapat menyebabkan kondisi yang memburuk secara progresif, sering ditandai dengan gejala psikiatris dengan onset subakut. 1,3 Selain didukung oleh temuan pada SPECT yang secara umum menunjukkan hipoperfusi fokal atau global, hipotesis ini juga didukung dengan ditemukannya antibodi anti-α-enolase, yang sangat banyak diekspresikan pada sel-sel endotel. 2,3 Vaskulitis menyebabkan edema dan penurunan vaskularisasi pada susunan saraf pusat yang dimediasi autoimun bersama dengan gangguan struktur mikrovaskular. 3 II.3.3. Efek Toksik dari Thyrothropine-Releasing Hormone (TRH) Hipotesis efektoksik dari TRH didasarkan pada gagasan bahwa gambaran ensefalopati dari HE—terutama mioklonik dan ataksik—disebabkan oleh peningkatan TRH serebral. TRH dilepaskan oleh hipotalamus dan menstimulasi produksi TSH pada hipofisis, yang kemudian menstimulasi produksi hormon tiroid pada kelenjar tiroid. Hanya satu percobaan pada pasien HE yang Universitas Sumatera Utara menunjukkan bahwa infus TRH menyebabkan mioklonus dan tremor yang menyerupai gejala pasien saat eksaserbasi. 2 Sebagian besar kasus HE yang dilaporkan terjadi pada kondisi hipotiroid atau eutiroid sebagai akibat adanya anti-TPO, yang berkontribusi terhadap destruksi tirosit dan menyebabkan hipotiroid. Namun terdapat juga laporan kejadian HE pada keadaan hipertiroid. Patogenesis HE yang berhubungan dengan tirotoksikosis dapat dijelaskan oleh epitop yang berbeda dari reseptor TSH yang terletak pada membran sel epitel tiroid. Oleh sebab itu, subunit A ekstrasel dikenali oleh thyroid stimulating antibodies, sedangkan subunit B yang terletak lebih dekat ke permukaan sel, menunjukkan afinitas terhadap TSH receptor blocking antibodies. Oleh sebab itu, pada beberapa kasus tampaknya antibodi diarahkan terutama ke stimulatory epitope dari reseptor TSH yang menyebabkan tirotoksikosis. 7 II.4. GAMBARAN KLINIS Gambaran klinis dari EAATD terdiri dari tanda fokal sekunder akibat kejadian menyerupai stroke begitu pula gejala umum, mencakup perubahan kesadaran dan kognitif, seizure, gangguan afektif bipolar dan psikiatris, gangguan gait, nyeri kepala dan tanda-tanda inflamasi dari ensefalitis dan meningitis. Gejala neurologis, psikiatris dan sistemik pada suatu literatur yang terdiri dari 145 kasus EAATD terlihat pada tabel 1.1 Manifestasi klinis sering terdiri dari confusion dengan onset akut dan sub akut yang berhubungan dengan perubahan kesadaran, aktivitas seizure, atau mioklonus dan dapat disertai dengan halusinasi dan delusi. 11,12 Gejala psikiatrik yang menonjol telah dilaporkan pada suatu laporan kasus oleh Arrojo dkk (2007) yang melaporkan seorang wanita dengan riwayat penyakit tiroid, yang menunjukkan episode psikotik akut dan singkat (yang didahului oleh gangguan tidur yang berat) dan gambaran EEG abnormal. 13 Universitas Sumatera Utara Tabel 1. Gejala-gejala Pada Hashimoto’s Encephalopathy Dikutip dari : Tamagno G, Federspil G, Murialdo G. Clinical and Diagnostic Aspects of Encepghalopathy Associated with Autoimmune Thyroid Disease (or Hashimoto’s Encephalopathy). Intern Emerg Med. 2006 ; 1 (1) : 15-23. Para ahli menganggap HE terdiri dari dua tipe. Tipe yang pertama adalah tipe vaskulitis (tipe I/relapsing/remitting) yang dicirikan dengan episode serangan yang menyerupai stroke, dengan defisit neurologis fokal dengan atau tanpa gangguan kognitif dan gangguan kesadaran, kadang-kadang berkombinasi dengan seizure epileptik. Tipe yang kedua bersifat difus progresif (tipe II) dan memiliki onset yang perlahan dan perjalanan yang memburuk progresif tanpa tanda Universitas Sumatera Utara neurologis fokal, dan merupakan bentuk ensefalopati yang lebih sering dijumpai, yang muncul sebagai confusion, psikosis, somnolens dan koma.3,4,14 Pada kedua tipe juga dapat dijumpai tremor, mioklonus, seizure, sopor atau koma. Ensefalopati biasanya berkembang selama 1 hingga 7 hari, dan pada sebagian besar kasus dijumpai perjalanan dengan relaps/remisi, tremor, afasia transien, seizure (hampir seperlimanya berupa status epileptikus), hipersomnolens, dan ataksia gait. 4 Keterlibatan sistem saraf sering dijumpai pada penyakit tiroid. Terjadinya gejala neurologis pada pasien dengan hipotiroid dan hipertiroid adalah kondisi yang umum dijumpai. Gambaran ensefalopati yang disertai dengan tanda neurologis ini dapat berhubungan langsung dengan kadar hormon tiroid. Oleh sebab itu, gambaran klinis dapat membaik dengan sempurna dengan normalisasi kadar hormon tiroid. Hal ini dangat berbeda dengan gambaran klinis HE.3 HE tidak berhubungan dengan gambaran klinis hipotiroid atau tes fungsi tiroid; pada umumnya dijumpai pada pasien dengan eutiroid. Kasus HE yang diumpai bersamaan dengan gambaran klinis hipertiroid juga pernah dilaporkan.3,7,15 Hipotiroidisme yang berat dapat menyebabkan disfungsi serebral, termasuk penurunan kewaspadaan, mood dan kognisi, bahkan psikosis dan koma. Hipotiroidisme juga dapat menyebabkan perubahan EEG amplitudo rendah dan konsentrasi protein CSS yang tinggi. Seluruh perubahan ini membaik dengan terapi levothyroxine. Hipotiroidisme subklinis memiliki pengaruh yang lebih sedikit, jika ada, terhadap fungsi serebral, EEG dan kandungan protein CSS dan apakah terapi levothyroxine bermanfaat pada keadaan ini masih kurang jelas. Pada suatu studi terhadap 85 pasien HE, 47 (55%) menunjukkan hipotiroidisme yang nyata atau subklinis; 8 (17%) dari 47 pasien ini membaik dengan terapi levothyroxine dan 19 (40%) membaik dengan terapi levothyroxine dan glucocorticoid. Namun begitu, beberapa pasien dengan hipotiroidisme tidak memberikan respon terhadap terapi levothyroxine. Pasien eutiroid, dengan atau tanpa melanjutkan terapi levothyroxine, dan pada pasien hipotiroidisme nyata atau subklinis menunjukkan tanda neurologis yang serupa. Sebagai tambahan, 6 pasien dengan ensefalopati memiliki hipertiroidisme nyata atau subklinis. Universitas Sumatera Utara Mempertimbangkan inkonsistensi dari fungsi tiroid ini, dapat disimpulkan bahwa hipotiroidisme sendiri tidak dapat menyebabkan ensefalopati. 6 Terdapat juga berbagai laporan tentang kejadian HE pada keadaan hipertiroid. Laporan pertama adalah dari Barker dkk (1996) yang melaporkan HE pada wanita 49 tahun penderita tirotoksikosis yang menunjukkan gejala kelemahan tubuh sebelah kiri dan dengan sukses diterapi dengan steroid, carbimazole dan propanolol. Mirip dengan itu, seorang wanita berusia 39 tahun dengan episode serangan kejang umum berulang dan hipertiroidisme yang menunjukkan respon baik dengan steroid dilaporkan oleh Peschen-Rosin dkk tahun 1999. Pasien lain dengan ensefalopati yang disertai dengan Graves’ disease yang menunjukkan respon terhadap terapi corticoid dilaporkan oleh Canton dkk (2000), yang kemudian mengusulkan istilah EAATD. Chong dkk (2003) melaporkan sejumlah 105 pasien HE, dimana 4 diantaranya penderita hipertiroidisme (kadar TSH yang rendah dengan tiroksin yang tinggi) dan 2 pasien dengan hipertiroid subklinis (kadar TSH yang rendah dengan tiroksin normal). Akhir-akhir ini Yuceyar dkk (2007) mengamati penderita wanita berusia 31 tahun dengan HE tirotoksikosis. Perbaikan suboptimal diperoleh setelah pemberian metilprednisolon intravena, IVIG dan plasmaferesis. Penurunan kadar antibodi tiroid menyebabkan perbaikan status pasien dan ia kemudian relaps setelah terapi imunosupresif oral. Pemulihan sempurna diperoleh hanya setelah tiroidektomi. Data-data ini mendukung peran patogenetik dari antibodi tiroid pada HE dan tiroidektomi dapat dipertimbangkan sebagai salah satu pilihan terapi terutama pada pada pasien HE dengan tirotoksikosis dengan relaps yang tidak terkontrol. 7 Penurunan kesadaran, gerakan involunter (termasuk tremor dan mioklonus),seizure, gangguan kognitif, tanda neurologis fokal, ataksia, perubahan sensorik, gangguan berbahasa, gejala ensefalitis (seperti nyeri kepala dan nausea) dan gangguan psikiatris adalah manifestasi klinis dari EAATD yang terjadi pada pasien GD. Seluruh gejala ini menyerupai gambaran klinis EAATD pada pasien HT. Pada kedua kondisi ini, manifestasi klinis EAATD dapat berfluktuasi dan relaps. Pada suatu studi terhadap 12 pasien GD dengan EAATD, seluruhnya menunjukkan peningkatan hormon tiroid pada saat onset EAATD atau beberapa Universitas Sumatera Utara minggu sebelumnya, kecuali satu pasien yang mengalami hipotiroidisme postradioactive iodine dan satu kasus eutiroid. Seluruh data ini menunjukkan bahwa perubahan hormonal irrelevan dengan terjadinya EAATD yang dapat terjadi independen terhadap kadar hormon tiroid. 8 Hashimoto’s encephalopathy juga dapat terjadi sebelum terjadinya HT. Peschen-Rosin dkk melaporkan suatu kasus seorang pasien yang mengalami kejang umum dan mioklonus. Awalnya, pemeriksaan MRI dan fungsi tiroid tidak dilakukan. Oligoclonal bands dijumpai pada pemeriksaan CSS. Gejala pasien membaik dengan cepat setelah pemberian prednisolone dosis tinggi. Hipertiroid terjadi pada pasien ini setelah serangan mioklonik kelima, dan juga dijumpai kadar yang tinggi dari antibodi antimikrosom. Pada kasus ini, sebelum terjadi HE, HT tidak diketahui; dan HT dan diagnosis HE tersebut dibuat setelah terjadinya gejala neurologis, saat pemeriksaan menunjukkan peningkatan kadar antibodi antitiroid.3,16 II.5. PROSEDUR DIAGNOSTIK Diagnosis HE dibuat berdasarkan adanya peningkatan antibodi antitiroid pada pasien dengan gambaran klinis yang sesuai dan setelah menyingkirkan penyebab ensefalopati lainnya. (gambar 1). Penegakan diagnosis memerlukan adanya kadar yang tinggi dari anti-TPO dan atau anti TG, walaupun ini tidak spesifik dan tidak ada hubungan yang jelas antara titer antibodi dengan keparahan gejala neurologi. 17 Diagnosis HE juga harus dipertimbangkan pada seluruh keadaan psikiatrik yang tidak menunjukkan respon terhadap terapi konvensional, terutama pada pasien yang telah diketahui atau dicurigai menderita tiroiditis autoimun. Adanya goiter pada pemeriksaan fisik atau riwayat disfungsi tiroid yang positif pada keluarga mengharuskan pemeriksaan fungsi tiroid dan titer antibodi antitiroid. Pemeriksaan tambahan lainnya seperti EEG,MRI dan punksi lumbal harus dilakukan tidak hanya untuk menguatkan diagnosis HE namun juga untuk menyingkirkan penyebab ensefalopati lainnya. 10 Universitas Sumatera Utara Gambar 1. Penyebab Umum Ensefalopati Subakut Dikutip dari : Ma RC, Leung H, Kwan P, et al. A 50-year-old Woman with Recurrent Generalized Seizures. PLoS Medicine. 2008 ; 5 (9) e186. Informasi yang dapat bermanfaat untuk menegakkan diagnosis HE adalah : 1. Penyakit rekuren (seizure umum, mioklonus, ataksia, gangguan kognitif defisit neurologis fokal); 2. Hasil tes fungsi tiroid yang abnormal; 3. kadar antibodi antitiroid yang tinggi; 4. Perubahan EEG yang nonspesifik; 5. Perubahan substansia alba yang nonspesifik; 6. Peningkatan protein CSS.3 Sejumlah kriteria yang diusulkan untuk defined, probable dan possible EAATD terlihat pada tabel 2. 1 Universitas Sumatera Utara Tabel 2. Kriteria Diagnosis Hashimoto’s Encephalopathy Dikutip dari : Tamagno G, Federspil G, Murialdo G. Clinical and Diagnostic Aspects of Encepghalopathy Associated with Autoimmune Thyroid Disease (or Hashimoto’s Encephalopathy). Intern Emerg Med. 2006 ; 1 (1) : 15-23. Berdasarkan suatu studi, diagnosis SREAT ditegakkan jika memenuhi kriteria sebagai berikut : (1) Ensefalopati yang bermanifestasi sebagai gangguan kognitif atau ≥1 dari gejala berikut : gambaran neuropsikiatrik (seperti halusinasi, delusi atau paranoia), mioklonus, kejang umum tonik-klonik atau parsial, atau defisit neurologis fokal; (2) Adanya antibodi tiroid (TPO atau mikrosomal); (3) Status eutiroid ( TSH : 0.3-5.0 mIU/L) atau hipotiroidisme ringan (TSH : 5.1-20.0 mIU/L) yang tidak dianggap menyebabkan ensefalopati ; (4) Tidak adanya bukti proses infeksi, toksik, metabolik atau neoplastik pada darah, urin atau analisa Universitas Sumatera Utara CSS; (5) Tidak ada bukti serologis adanya autoantibodi terhadap neuronal voltage-gated calcium channel, voltage-gated potassium channel, atau autoantibodi paraneoplastik yang menunjukkan diagnosis lain; (6) Tidak ada temuan pada pemeriksaan neuroimejing yang menunjukkan lesi vaskular, neoplastik atau lesi struktural lain yang dapat menjelaskan ensefalopati; dan (7) kembalinya status neurologis pasien dengan sempurna atau hampir sempurna setelah terapi corticosteroid.5 II.5.1. Pemeriksaan Laboratorium Gambaran laboratorium utama dari HT dan HE adalah adanya antibodi antitiroid dengan epitop kelenjar tiroid yang berbeda. Antibodi antitirotropin (antiTSH) memiliki target berupa reseptor tirotropin dan menyebabkan Graves’disease. Hanya dijumpai satu laporan kasus dimana pasien HE menunjukkan peningkatan kadar anti-TSH namun juga menunjukkan kadar antitiroid peroxidase (anti-TPO) dan antitiroglobulin (anti-TG) yang lebih tinggi. Anti-TPO, yang awalnya dikenal sebagai antibodi antimikrosom, memiliki target berupa mikrosom yang dilepaskan dari sel-sel tiroid yang rusak. Antibodi ini adalah antibodi yang paling sering berhubungan dengan hipotiroidisme dan hipertiroidisme dan dilaporkan hampir pada seluruh kasus HE. Namun salah satu kesulitan untuk menggunakan antibodi ini sebagai kriteria diagnostik untuk HE dan HT adalah terdapatnya variabilitas sensitivitas yang luas dan luasnya rentang nilai yang dianggap normal.2 Anti-TG memiliki target berupa tiroglobulin (yang dulu dikenal sebagai ’koloid’) yang berada dalam sel-sel tiroid. Antibodi ini juga dijumpai pada banyak kasus HE. Antibodi anti-α-enolase pada serum pasien HE kini muncul dalma berbagai studi sebagai antibodi spesifik untuk HE. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa regio terminal amino dari α-enolase dijumpai lebih sering pada pasien HE dibanding dengan pasien HT atau kontrol. Studi ini mendukung teori vaskulitis pada HE karena α-enolase sangat banyak diekspresikan pada endotelium. Walaupun begitu, α-enolase juga dijumpai pada penyakit autoimun lainnya seperti inflammatory bowel disease dan rheumatoid arthritis.2 Universitas Sumatera Utara II.5.2. Analisa CSS Secara umum, temuan yang paling konsisten pada CSS pasien HE adalah peningkatan kadar protein tanpa pleositosis. Indeks imunoglobulin G biasanya dalam batas normal dan oligoclonal bands kadang-kadang dijumpai.2,10,12,16 Pada suatu studi, antibodi anti-TPO, antibodi anti-TG dan kompleks imun dijumpai pada CSS pasien HE namun tidak pada kontrol. 2 II.5.3. Neuroimejing Pemeriksaaan magnetic resonance imaging (MRI) dan computed tomography (CT) otak pada pasien HE sangat bervariasi dari normal hingga berbagai derajat abnormalitas nonspesifik. Temuan mencakup atrofi serebral,18 abnormalitas substansia alba—baik fokal dan konfluen, irregularitas kortikal dan perubahan vaskulitik. Sebagai tambahan, temuan MRI dapat bervariasi dari waktu ke waktu pada pasien yang sama, dapat berkurang dengan pemberian steroid dan dapat berkorelasi dengan kadar antibodi. 2 Setengah kasus HE menunjukkan gambaran CT dan MRI abnormal mencakup abnormalitas substansia alba subkortikal fokal, atrofi serebri, 18 dan abnormalitas kortikal fokal atau subkortikal difus. Pada suatu laporan, follow up MRI setelah terapi steroid menunjukkan resolusi abnormalitas pada 45% kasus. Pemeriksaan imejing pada HE bersifat nonspesifik dan kadang tidak membantu menegakkan diagnosis, namun membantu menyingkirkan diagnosis lainnya. 4 Universitas Sumatera Utara Gambar 2. Atrofi Serebri Pada CT Scan Penderita HE Gambar 3. Atrofi Serebri Pada MRI Penderita HE Dikutip dari : Nagpal T, Pande S. Hashimoto’s Encephalopathy. Response to Plasma Exchange. Neurology India. 2004 ; 52 (2) : 245-247 Pada suatu laporan kasus, gambaran MRI penderita HE menunjukkan hiperintensitas difus pada subkortikal dan area periventrikular.basal ganglia dan tahalamus tidak terlibat. Gambaran MRI dua tahun kemudian menunjukkan resolusi komplit dari abnormalitas ini. (gambar 4). 6 Gambar 4. MRI pada Penderita Hashimoto’s Encephalopathy Dikutip dari : Chong JY,Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto Encephalopathy. Syndrome or Myth ?. Arch Neurol. 2003 ; 60 : 164-171. Gambaran MRI lainnya yang pernah dilaporkan adalah fokus hiperintensitas pada korona radiata dan sentrum semiovale bilateral. 19 Gambar 5. MRI pada Penderita Hashimoto’s Encephalopathy Dikutip dari : Cerqueira AC, Bezerra JM, magalhaes G, Uneitversailt.as SHuamshaimteortao’Us tara Encephalopathy with Clinical Features Similar to Those of Creutzfeldt-Jakob Studi dengan menggunakan single-photon emission computed tomography (SPECT) pada pasien HT dengan hipotiroidisme menunjukkan perubahan yang signifikan pada aliran darah serebral. Perubahan ini tidak hanya terlihat pada individu dengan hipotiroid namun juga pada apsien HT yang eutiroid tanpa manifestasi neurologis. Pada suatu studi, dilaporkan bahwa lobus frontal adalah daerah yang paling banyak terkena yang dapat menjelaskan komponen psikiatris dan gangguan perilaku pada pasien HE. Dari laporan kasus pasien-pasien HE, hasilnya bervariasi dari normal hingga hipoperfusi fokal dan global. 2,14 II.5.4. Elektroensefalografi (EEG) Temuan EEG dilaporkan pada artikel Lord Brain pada tahun 1966 yang menunjukkan gambaran ensefalopatik pasiennya. EEG serial dilakukan pada pasien ini antara tahun 1961 hingga 1966. Hasilnya menunjukkan perburukan progresif dengan abnormalitas bitemporal dan berkembang hingga hilangnya aktivitas α (alfa) bilateral. Temuan EEG abnormal (yang paling sering adalah perlambatan difus) dijumpai pada 98% kasus HE. 2 Gambaran EEG yang sering dijumpai adalah perlambatan difus atau frontal intermittent rhytmic delta acitivity (FIRDA); gelombang trifasik, perlambatan fokal, abnormalitas epileptiform. Follow up EEG setelah terapi steroid menunjukkan resolusi abnormalitas pada hampir seluruh kasus. 4 Suatu laporan kasus melaporkan perlambatan difus dengan gelombang paku bilateral temporal. 18 Universitas Sumatera Utara Gambar 6. EEG menunjukkan gelombang lambat difus dengan gelombang paku bilateral temporal Dikutip dari : Nagpal T, Pande S. Hashimoto’s Encephalopathy. Response to Plasma Exchange. Neurology India. 2004 ; 52 (2) : 245-247. Pada suatu literatur, gambaran EEG pada pasien HE menunjukkan abnormalitas pada sebagian besar kasus namun biasanya tidak spesifik. Gambaran ini terutama terdiri dari perlambatan yang menggambarkan derajat ensefalopati yang mendasarinya. Temuan EEG bervariasi antar pasien di sepanjang perjalanan penyakitnya. Dalam hubungannya dengan perbaikan klinis, gambaran EEG membaik dan dapat kembali normal, namun tingkat resolusi abnormalitas EEG biasanya lebih lambat daripada kecepatan resolusi abnormalitas klinis. Selain perlambatan difus atau FIRDA, juga dapat dijumpai gelombang trifasik yang Universitas Sumatera Utara menonjol dan perlambatan fokal. Gelombang trifasik ini tidak spesifik dan dapat dijumpai pada berbagai ensefalopati lainnya.20 Pada suatu laporan kasus dijumpai gambaran EEG abnormal, dengan gelombang lambat, tajam, trifasik dengan gelombang teta-delta dan rentang frekuensi 2 hingga 3 Hz, intermiten, bilateral, terutama di regio temporoparietal. Perbaikan gambaran klinis pada pasien ini disertai dengan resolusi komplit dari gambaran EEG. (gambar 6) 19 Universitas Sumatera Utara Gambar 7. EEG pada pasien HE Dikutip dari : Cerqueira AC, Bezerra JM, Magalhaes G, et al. Hashimoto’s Encephalopathy with Clinical Features Similar to Those of Creutzfeldt-Jakob Disease. Arq Neuropsiquiatr. 2008 ; 66 (4) : 903-905. Gambaran EEG pada penderita HE juga bisa menunukkan gambaran gelombang tajam atau gelombang paku fokal, repetitif yang kurang dari tiga per detik. (gambar 7) 17 Gambar 8. EEG menunjukkan gelombang tajam dan paku Dikutip dari : Ma RC, Leung H, Kwan P, et al. A 50-year-old Woman with Recurrent Generalized Seizures. PLoS Medicine. 2008 ; 5 (9) e186. II.5.5. Neuropatologi Hingga kini, hanya sedikit data tersedia tentang laporan neuropatologi pada pasien HE. Perdebatan mengenai gambaran neuropatologis kini terbagi menjadi dua kategori –apakah HE adalah suatu bentuk proses ensefalitik atau vaskulitik ?. Pada laporan Lord Brain pasiennya meninggal lebih kurang 10 tahun setelah presentasinya, dan laporan otopsi otak menyatakan “tidak tampak infark pada susunan saraf pusat, terdapat kongesti pembuluh darah, dengan beberapa plak ateroma. Ventrikel kiri tampak dilatasi dan hipertrofi”. Laporan patologi Universitas Sumatera Utara berikutnya terdapat pada tahun 1992, yang menyediakan bukti etiologi vaskulopatik dari penyakit ini. Biopsi pasien HE menunjukkan area fokal infiltrasi limfositik pada dinding arteriol dan venul. Pada kasus ini pemeriksaan angiogram serebral tampak normal. Laporan berikutnya pada kasus dengan riwayat HT jangka panjang menunjukkan vaskulitis batang otak lokal dengan venul leptomeningeal yang diinfiltrasi dengan limfosit T. Autopsi berikutnya pada tahun 2003 menunjukkan infiltrat limfositik ringan pada arteriol dan venul di seluruh batang otak, substansia alba, korteks dan leptomeniges.2 Laporan temuan patologis nonvaskulitik juga telah dilaporkan. Striano dkk menggambarkan hasil autopsi pada wanita berusia 27 tahun dengan ensefalopati yang memburuk dengan cepat, yang tidak menunjukkan adanya infiltrasi limfositik. Laporan lainnya dipublikasikan oleh Oide tahun 2004 yang menunjukkan adanya autoantibodi antineuronal yang secara immunohistokimiawi diberi label protein antigenik 36-kDa dalam neuron korteks serebral, yang tidak dijumpai pada pasien dengan HT tanpa ensefalopati.2 Suatu laporan autopsi menunjukkan vaskulitis limfositik pada venul dan vena pada batang otak, laporan lainnya menunjukkan infiltrasi limfositik perivaskular ringan dan difus, disertai gliosis difus yang lebih banyak melibatkan substansia grisea dibanding substansia alba. 4 Gambar 9. Infiltrasi inflammasi perivascular pada HE Universitas Sumatera Utara Dikutip dari : Podberezina M, Meriggioli, Locante A,et al. Hashimoto Encephalopathy with Fulminant Myocarditis. Pathology—Research and Practice. 2010. II.6. DIAGNOSIS BANIDNG Semua kelainan yang dapat menyebabkan vaskulitis pada SSP harus disingkirkan. Pada vaskulitis limfositik dijumpau limfosit pada dinding pembuluh darah dan dapat muncul bersamaan dengan penyakit Wegener’s, systemic lupus erythematosus dan penyakit Behcet.3 Kelainan yang harus disingkirkan sebagai diagnosis banding HE adalah ensefalitis SLE, sporadic Creutzfeldt_Jacob Disease, vaskulitis SSP, ensefalitis limbik paraneoplastik, dan demensia yang progresif. 21 Creutzfeldt_Jacob Disease (CJD) harus dipertimbangkan sebagai salah satu diagnosis banding. HE dan CJD memiliki kesamaan aspek klinis. Sangat penting untuk membedakan keduanya karena HE menunjukkan respon yang baik terhadap terapi corticosteroid, sedangkan CJD tidak dan memiliki perjalanan yang progresif. Pada suatu studi, seorang pasien CJD dilaporkan memiliki kadar antibodi antitiroid yang tinggi dan memiliki kesamaan dengan HE; diagnosis pasien ini ditegakkan setelah autopsi. Gejala-gejala CJD mencakup demensia progresif, mioklonus, gejala serebral piramidal dan ekstrapiramidal. CJD merupakan penyakit yang jarang yang dijumpai pada antara usia 60 hingga 70 tahun (1 kasus/1.000.000 pernduduk/tahun). Lebih sering dijumpai pada wanita daripada pria. Kematian terjadi dalam beberapa bulan setelah onset penyakit. Diagnosis dibuat terutama berdasarkan kecurigaan klinis, pemeriksaan EEG dan CSS. Belum ada terapi yang efektif untuk penyakit ini. 3,22,23 Protein 14-3-3 merupakan salah satu temuan yang sering dijumpai pada CJD. Sensitivitas dan spesifisitas protein ini pada pasien CJD termasuk tinggi, yaitu 97% dan 87%. Pada penyakit-penyakit neurodegeneratif,seperti CJD dan bovine spongiform encephalopathy (BSE), dijumpai kadar protein 14-3-3 yang tinggi pada CSS. Defek neuronal progresif dipertimbangkan jika kadar protein ini dijumpai pada CSS pasien CJD.3 Gambaran klinis HE myerupai CD, yang merupakan penyakit fatal dan tidak dapat disembuhkan. Suatu studi melaporkan diagnosis awal prion disease pada 53% kasus yang kemudian didiagnosis sebagai Universitas Sumatera Utara HE. Walaupun terdapat laporan beberapa kasus yang menemukan hasil yang negatif untuk protein 14-3-3 pada CSS pasien HE, namun terdapat juga laporan yang menemukan protein ini pada pasien HE. Sebaliknya, peninglatan antibodi antitiroid juga pernah dilaporkan pada CJD, yang semakin menyulitkan untuk membedakan keduanya.4 Responsif tidaknya terhadap terapi steroid kadangkadang adalah satu-satunya gambaran yang dapat membedakannya. 17 II.7. PENATALAKSANAAN Penatalaksanaan HE terdiri dari agen imunomodulator (terutama steroid) dan/atau thyroid-acting agents (terutama levothyroxine), begitu pula obat anti epilepsi untuk seizure dan status epileptikus. Penatalaksanaan awal pada HE akut atau sub akut terdiri dari prednison oral dosis tinggi (50-150 mg/hari) atau metilprednisolon intravena dosis tinggi (1 gr/hari) selama 3 hingga 7 hari, yang biasanya memberikan perbaikan nyata dari gejala neurologis dalam 1 minggu (beberapa laporan menyatakan 4-6 minggu) dan kadang-kadang dalam 1 hari. Untuk menghindari rekurensi, penurunan perlahan dari dosis prednison selama beberapa minggu atau bulan sebaiknya dilakukan.3,4 Efek steroid tampaknya bukan sebagai antiinflamasi atau diarahkan ke respon imun spesifik, namun manfaatnya tampaknya berhubungan dengan mekanisme non-antiinflamasi lainnya seperti modulasi interaksi neuronal-neuroglial dan hubungan sinaptik. 2 Pada kasus-kasus dengan rekurensi multipel atau kasus-kasus yang gagal dengan terapi di atas dianjurkan terapi jangka panjang dengan menggunakan prednison, azathioprine, cyclophosphamide, plaquenil, methotrexate, intravenous immune globulin (IVIG), plasma exchange, cellcept, dan berbagai kombinasi terapi ini, biasanya dengan hasil yang baik. Algoritma penatalaksanaan HE terdapat pada gambar 2. 3,4 Universitas Sumatera Utara Gambar 10. Algoritma Penatalaksanaan Hashimoto’s Encephalopathy Dikutip dari : Marshall GA, Doyle JJ. Long-Term Treatment of Hashimoto’s Encephalopathy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 ; 18 : 14-20. Universitas Sumatera Utara Plasmapheresis (lima siklus yang terdiri dari 1800 ml plasma) dan IVIG telah digunakan untuk pasien-pasien yang tidak menunjukkan respon terhadap terapi corticosteroid. Defisit neurologis dilaporkan membaik setelah terapi plasmaferesis pada pasien HE yang kurang menunjukkan respon terhadap terapi steroid.3,18,20 Studi lain melaporkan pasien HE yang resisten terhadap terapi steroid, menunjukkan respon yang baik terhadap terapi IVIG. 3 Infus manitol juga dapat diberikan jika tanda-tanda edema serebri tampak menonjol. Remisi spontan dari sindroma ini juga dapat terjadi dan kadang-kadang gejala psikiatrik dapat membaik seiring dengan normalnya fungsi tiroid. 1 II.8. PROGNOSIS Gejala-gejala EAATD menunjukkan respon yang cepat terhadap terapi medis dan prognosis biasanya baik. Walupun begitu, menetapnya defisit neurologis dan kematian juga dapat terjadi. Gangguan neurologis dan psikiatris yang berhubungan dengan ATD bersifat responsif cepat dan komplit terhadap terapi kortikosteroid, mencakup resolusi perubahan neuroimejing dan EEG. 1 Universitas Sumatera Utara BAB III KESIMPULAN 1. Hashimoto’s encephalopathy (HE) adalah suatu bentuk komplikasi dari penyakit tiroid autoimun yang dicirikan dengan berbagai gejala neurologis dan neuropsikiatris yang berhubungan dengan abnormalitas EEG difus, titer antibodi antitiroid yang tinggi pada serum dan/atau CSS, dan menunjukkan respon yang baik dengan pemberian kortikosteroid. 2. Hashimoto’s encephalopathy adalah penyakit yang jarang dengan dugaan prevalensi 2.1/100.000 dengan usia rata-rata saat onset adalah 44 tahun. 3. Patogenesis HE masih dalam perdebatan dan belum sepenuhnya dipahami, terdiri dari vaskulitis autoimun, reaksi autoimun terhadap common brainthyroid antigens, proses demielinasi dengan encephalomyelitis yang menyebar, hipoperfusi serebral global, disfungsi neuronal akibat edema serebri, efek toksik langsung dari pengeluaran thyrothropine releasing hormone yang berlebihan. 4. Terdapat dua tipe HE. Tipe yang pertama adalah tipe vaskulitis (tipe I/relapsing/remitting) yang dicirikan dengan episode serangan yang menyerupai stroke, dengan defisit neurologis fokal dengan atau tanpa gangguan kognitif dan gangguan kesadaran, kadang-kadang berkombinasi Universitas Sumatera Utara dengan seizure epileptik. Tipe yang kedua bersifat difus progresif (tipe II) dan memiliki onset yang perlahan dan perjalanan yang memburuk progresif tanpa tanda neurologis fokal, dan merupakan bentuk ensefalopati yang lebih sering dijumpai, yang muncul sebagai confusion, psikosis, somnolens dan koma. 5. Diagnosis HE dibuat berdasarkan adanya peningkatan antibodi antitiroid pada pasien dengan gambaran klinis yang sesuai dan setelah menyingkirkan penyebab ensefalopati lainnya. Pemeriksaan tambahan yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan EEG, CT Scan, MRI, SPECT, dan analisa CSS, walaupun hasilnya tidak spesifik untuk menegakkan diagnosis HE namun bermanfaat untuk menyingkirkan diagnosis banding lainnya. 6. Kelainan yang harus disingkirkan sebagai diagnosis banding HE adalah ensefalitis SLE, sporadic Creutzfeldt_Jacob Disease, vaskulitis SSP, ensefalitis limbik paraneoplastik, dan penyebab demensia yang progresif lainnya. 7. Penatalaksanaan HE terdiri dari agen imunomodulator (terutama steroid) dan/atau thyroid-acting agents (terutama levothyroxine), begitu pula obat anti epilepsi untuk seizure dan status epileptikus. 8. Gejala-gejala HE menunjukkan respon yang cepat terhadap terapi medis dan prognosis biasanya baik. Universitas Sumatera Utara DAFTAR PUSTAKA 1. Tamagno G, Federspil G, Murialdo G. Clinical and Diagnostic Aspects of Encepghalopathy Associated with Autoimmune Thyroid Disease (or Hashimoto’s Encephalopathy). Intern Emerg Med. 2006 ; 1 (1) : 15-23. 2. Schiess N,Pardo CA. Hashimoto’s Encephalopathy. Ann N.Y. Acad Sci. 2008 ; 1142 : 254-265. 3. Karadeniz M, Erdogan M, Ozgen AG. Hashimoto’s Encephalopathy. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism. 2005 ; 2 : 33-43. 4. Marshall GA, Doyle JJ. Long-Term Treatment of Hashimoto’s Encephalopathy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 ; 18 : 14-20. 5. Castillo P, Woodruff B, Verniro S, et al. Steroid-Responsive Encephalopathy Associated With Autoimmune Thyroiditis. Arch Neurol. 2006 ; 63 : 197-202. 6. Chong JY,Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto Encephalopathy. Syndrome or Myth ?. Arch Neurol. 2003 ; 60 : 164-171. 7. Payer J, Petrovic T, L Baqi, et al. Hashimoto’s Encephalopathy and Rare Cases of Hyperthyroidism. Endocrine Regulations. 2009 ; 43 : 169-178. Universitas Sumatera Utara 8. Tamagno G, Celik Y,Simo R,et al. Encephalopathy Associated with Autoimmune Thyroid Disease in Patients With Graves’ Disease : Clinical Manifesttsion, Follow Up and Outcomes. BMC Neurology. 2010 ; 10:27. 9. Steroid-Responsive Encephalopathy Associated With Hashimoto’s Thyroiditis in an Adolescent With Chronic Hallucinations and Depression. Case Report and Review. Pediatrics.2003 ; 112 : 686-690 10. Chen HC, Masharani U. Hashimoto’s Encephalopathy.Southern Medical Journal. 2000 ; 93 (5) : 504-506. 11. Cheriyath P, Nookala V, Srivasta A, et al. Acute Confusional State Caused by Hashimoto’s Encephalopathy in a Patient With Hypothyroidism. A Case Report. Cases Journal. 2009 ; 2 : 7967. 12. Arrojo M, Perez-Rodriquez M, Mota M, et al. Psychiatric Presentation of Hashimoto’s Encephalopathy. Psychosomatic Medicine. 2007 ; 69 : 200201. 13. Kinrys G, Bostwick JM. Steroid-Responsive Confusion Associated With Thyroididtis. Psychosomatics. 2001 ; 42:6. 14. Chen PL, Wang PY, Hsu HY. Reversible Electroencephalographic and Single Photon Emission Computed Tomography Abnormalities in Hashimoto’s Encephalopathy. J Chin Med Assoc. 2005;68(2):77–81 15. Chung YJ, Park KY, Ahn J, et al. Steroid-Responsive Encephalopathy Associated with Subacute Thyroiditis. J Clin Neurol. 2008 ; 4 : 167-170 16. Peschen Rosin R, Dichgans SD. Manifestation of Hashimoto’s Encephalopathy Years before Onset of Thyroid Disease. Eur Neurol. 1999 ; 41 : 79-84. 17. Ma RC, Leung H, Kwan P, et al. A 50-year-old Woman with Recurrent Generalized Seizures. PLoS Medicine. 2008 ; 5 (9) e186. 18. Nagpal T, Pande S. Hashimoto’s Encephalopathy. Response to Plasma Exchange. Neurology India. 2004 ; 52 (2) : 245-247. 19. Cerqueira AC, Bezerra JM, Magalhaes G, et al. Hashimoto’s Encephalopathy with Clinical Features Similar to Those of CreutzfeldtJakob Disease. Arq Neuropsiquiatr. 2008 ; 66 (4) : 903-905. Universitas Sumatera Utara 20. Nieuwenhuis L, Santens P, Vanwalleghem P, et al. Subacute Hashimoto’s Encephalopathy, Treated with Plasmapheresis. Arch Neurol Belg. 2004 ; 104 : 80-83. 21. Podberezina M, Meriggioli, Locante A,et al. Hashimoto Encephalopathy with Fulminant Myocarditis. Pathology—Research and Practice. 2010. 22. Hegazi Mo, Alajmi M, Ateya YM. Hashimoto’s Encephalopathy : A Frequently Missed Diagnosis. Pak J Med Sci. 2008 ; 24(2) : 314-316 23. Seipelt M, Mollenhaur B, Steinhoff BJ, et al. Hashimoto’s Encephalitis as A Differential Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 ; 66 : 172-176. Universitas Sumatera Utara
Hashimoto’s Encephalopathy DEFINISI EPIDEMIOLOGI GAMBARAN KLINIS Elektroensefalografi EEG PROSEDUR DIAGNOSTIK Pemeriksaan Laboratorium Analisa CSS PENDAHULUAN Hashimoto’s Encephalopathy Reaksi Autoimun terhadap Antigen pada Kelenjar Tiroid dan Susunan Saraf Pusat SSP Vaskulitis Autoimun Efek Toksik dari Thyrothropine-Releasing Hormone TRH

Hashimoto’s Encephalopathy

Gratis